复发难治DLBCL治疗选择NCCN指南中DLBCL患者分为适合移植与不适合移植的两种。适合移植的患者对于可移植患者,复发难治DLBCL治疗主要手段为挽救性化疗随后进行移植。美罗华前时代,PARMA研究表明移植患者EFS及OS均显著优于传统化疗,此时移植是比较标准的二线治疗方法。EMBA回顾性分析表明,ASCT能为大多数患者带来更长的缓解期。既往未应用过美罗华的ASCT患者中,有66%DFS>CR1;应用过美罗华的患者中DFS>CR1的比例也更高。一项移植相关死亡率的临床回顾性分析发现,异基因干细胞移植相关死亡率(Allo-BMT)显著高于自体干细胞移植(auto-BMT),但自体干细胞移植缓解程度不如异基因干细胞移植,淋巴瘤进展死亡率更高,因此二者总体生存没有差异。事实上由于异基因干细胞移植入组患者相对更多,对难治复发的DLBCL总体生存时间比较短,移植相关死亡率较高。不适合移植的患者 对于没有移植适应征的复发难治患者,美罗华时代,目前二线方案不尽如人意,ORR 50~%70,治愈率10%左右;三线方案有效率不超过40%,治愈率几乎为0的。以上两方案均无效的患者目前无法治愈,需要后续的姑息治疗及安慰治疗。事实上,挽救性治疗目的就让患者能够达到CR或接近CR以实现自体干细胞移植甚至异基因移植。 推荐化疗方案 目前指南未明确推荐复发后重复原化疗方案,可能是由于蒽环类的耐药问题及蒽环超量的问题。目前推荐的化疗方案主要是DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、MINE、CEPP等,但唯一含有蒽环类的化疗方案是剂量调整的EPOCH方案。血液科和肿瘤科的医生对复发难治的化疗方案选择有所不同。挽救性方案目前主要的二线挽救性方案包括CORAL,R-ICE及二代R-DHAP,R-GDP,O-DHAP。其中,CORAL试验的近期疗效最好,ORR 60%以上,大于一半的患者接受了移植,三年PFS相对优于LY12及ORCHARRD。总体来讲这种二线方案的近期疗效为40~60%,移植率不超过50%。不适合移植的,二线挽救方案部分缓解或未缓解的患者,需要在治疗方案中加入新药以提高缓解率,包括伊布替尼、来那度胺、硼替佐米、苯达莫司汀、O药、抗PD-1抑制剂等。 ABC型DLBCL存在NF-κB靶基因的高表达,硼替佐米单药或联合化疗方案对这一类型DLBCL具有很好疗效,R-CHOP方案后ABC型复发难治的DLBCL加入硼替佐米,生存可提升至10.8个月,远高于不加入组的3.4个月。伊布替尼是BTK抑制剂,作用于B细胞表面抗原。伊布替尼单药运用于复发难治DLBCL的一二期临床研究显示,中位PFS为1.64个月,中位OS为6.4个月。进行亚组分析发现ABC型DLBCL从中获益更大,近期ORR 37%,总OS达10个月,而GCB型仅3个月。伊布替尼联合R-ICE方案用于复发难治的适合干细胞移植患者的小样本研究显示,GC与non-GC近期CR率分别为33%和100%,总CR达55%,总生存相对延长,中位生存未达到。伊布替尼联合R-GDP方案并未提高ORR,反而增加了不良事件的发生,因此联合方案使用应慎重。 来那度胺最早应用于多发性骨髓瘤,现在滤泡淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤中应用都较为广泛。在复发难治的DLBCL一项二三期临床研究中,对比了来那度胺单药与研究者认为合适的治疗方案如gemcitabine、rituximab、etoposide或oxaliplatin等,来那度胺近期疗效PFS和OS都优于研究者选择的治疗方案,亚组分析显示non-GCB型患者使用来那度胺获益更显著。来那度胺联合美罗华具有协同增效的机制,因此有在R2的基础上联合伊布替尼治疗non-GCB型不适合移植的复发难治DLBCL的临床研究,近期疗效ORR 47%,CR 31%,CR持续时间最长达27个月。同时,iR2方案安全可控,患者可耐受,后续结果值得期待。Bcl-2常表达于DLBCL中,因此Bcl-2抑制剂维奈托克常用于DLBCL患者的治疗中。维奈托克单药用于非霍奇金淋巴瘤,ORR 44%;维奈托克联合RICE方案用于R/R DLBCL中,近期ORR达84.6%,CR 69.2%,显示维奈托克联合化疗可以进一步提高患者疗效。PD-1的K药用于PMBCL挽救治疗研究显示,在初始包含阿霉素的治疗后原发难治/复发的PMBCL使用PD-1抑制剂疗效不佳,但复发患者ORR为22%;在初始包含蒽环类药物治疗后R/R PMBCL总缓解率(25%)显著低于R/R DLBCL患者(48%),2年OS同样显著更低(15% vs 34%)。PMBCL存在许多肿瘤分子生物学的改变,可能适用于新的靶向治疗,如PMBCL的PDL点位9p24.1基因改变导致PDL1/2的过度表达,成为K药在DLBCL中应用的基础。KEYNOTE-013和KEYNOTE-170两项临床研究ORR分别为48%和45%,中位PFS分别为10.4个月和5.5个月,使用联合治疗提升抗PD-1治疗的疗效可能是未来的研究方向。 我国血液肿瘤方面CAR-T的研究可以与美国媲美。2018年EHA公布了三项CAR-T用于复发/难治DLBCL的临床研究,均取得了不错的近期疗效。Axicabtagene ciloleucel ORR最高可达82%,tisagenlecleucel ORR 56%,JCAR017为79%。JULIET研究最新随访结果显示83%的患者达到CR,并可维持12个月。CAR-T可能是复发难治DLBCL患者治疗的新希望。复发难治DLBCL的治疗进展抗CD47抗体抑制剂巨噬细胞的checkpoint抑制剂-抗CD47抗体抑制剂是一个让我们期待的新药物。抗CD47/Hu5F9-G4联合利妥昔单抗在R/R-NHL的Ib期临床研究对DLBCL患者ORR40%,CR率可达33%,结果令人惊喜双特异性抗体双特异性抗体包括含有Fc段和不含Fc段的两种。含有Fc段的抗体溶解性、稳定性好,半衰期长,具有ADCC和CDC效应;不含Fc段的体型小,使用量较少,经济花费较低。BiTE双特异性抗体作用于肿瘤细胞的CD19抗原和T细胞的CD3抗原,在15例患者中近期有效率可达22%,OS还未达到。 Mosunetuzumab在I期和Ib期临床研究中,对两组DLCBL患者给予不同剂量,CR率分别可达10%和19%。另外一个令人期待的药物是Pola,它是抗体-药物偶联物,一端连接着抗CD79b抗体,另一端连接着“生物炸弹”的药物,其作用机制为Pola与肿瘤细胞结合后,抗体内吞,溶酶体释放,破坏了肿瘤细胞。GO29365临床试验对比了BR方案联合与不联合Pola的疗效及安全性,结果表明相比BR方案,Pola-BR方案能够显著改善R/R DLBCL患者的PFS和OS,ORR可达45%,CR率40%,INV评估BOR 70%,CR 58%,7名患者持续缓解时间超过20个月。46例患者中位随访45.9个月,中位生存达27.6个月,2年PFS 31.4%。 总结① 挽救化疗后行HDT-ASCT仍然是复发难治DLBCL的基础。② 挽救性化疗联合新药可以进一步提高近期缓解率,增加移植的机会,但组合方案仍有待于优化和个体化。③ B细胞淋巴瘤靶点已经不止CD20,开发多靶点的治疗方式以及免疫抑制剂的临床应用将使更多患者获益。④ 目前正在研究最好的组合疗法来中和随之带来的耐药性,同时提高选择性。
热点话题:目前国家是举国上下在抗击新型冠状病毒的感染,疫情处于焦灼的持续状态。由于这种部分地区疫情比较严重,交通管制,医院进行严格的防控,给很多肿瘤患者乃至肺癌患者的出行造成了一些困难,难以进行正常治疗和常规的检查。在疫情阶段,对于肿瘤患者是不是易感染人群,如何抗击新型冠状病毒以及是否继续肿瘤的治疗。针对以上的问题,辽宁省肿瘤医院李晓玲教授为您解读。 李晓玲教授 解读:肿瘤患者是不是易感新冠病毒来自玲知肺音00:0004:21 解读专家:李晓玲 教授 辽宁省肿瘤医院基于目前的疫情情况,很多的肿瘤患者担心自身是否是易感染人群。同时,对于新型冠状病毒的治疗疑惑以及疫情期间,服用肿瘤靶向药物的患者,在染上病毒康复后多久可以继续应用抗肿瘤药物。针对以上问题进行解读: 肿瘤患者是不是更加易感新冠病毒 在疫情阶段,大家最关心的问题是肿瘤患者是不是真正的更加易感这种新型冠状病毒呢?那么,首先看目前报道的一些文章,我们看到所有的人群都属于易感人群,但在理论上肿瘤的患者可能更加容易感染新冠病毒。因为第一,肿瘤的患者通常是免疫功能比较低下的。第二,肿瘤的患者可能进行化疗、放疗等抗肿瘤治疗,可能影响患者的免疫功能。第三,通常情况下,肿瘤患者的营养状态都是不良的或偏差的,所以因此可能更容易在这种疫情阶段感染新型冠状病毒。但是从现有文章的报道,我看到两篇文章。其中一篇关于冠状病毒感染早期阶段有过130多例患者的文章,那么这个文章当中肿瘤患者的感染率仅占了2%。 那么最近还有一个钟南山院士报道的1099例新型冠状病毒这样的感染病例报道当中发现,肿瘤患者的占比仅仅是0.9%,所以看到数据的时候,我觉得对肿瘤的患者应该说还是相对比较乐观的,没有必要这种忐忑不安。 新型冠状病毒肺炎的治疗方法 目前大家关注的是新型冠状病毒肺炎的一种治疗上有什么更好的办法?但事实上是没有什么特效的办法。疫苗是大家非常看好的一种治疗方法,但目前处于研发阶段,还没有走向临床。抗病毒的药物,目前最新的是瑞德西韦,那么还在临床观察当中,还有其他的一些抗病毒药,当然也有人在用。 那么,目前用的最多的是中医中药的治疗,以及对症支持治疗。这两天大家比较看好的治疗方法,就是康复期新冠患者的血浆的输注来治疗重症的肺炎,应用血浆之后的12和24小时之后,绝大多数的重症的患者的症状得到了改善,血氧饱和度也升高了,炎症的因子这些指标都是下降的。所以,这是我们大家非常看重的一种新的治疗方法。那么在这种疫情阶段,最重要的还是做好防护工作。那么作为患者或者正常人来讲,应该是戴好口罩,要勤洗手、多通风、注意保暖,防止过劳,少去人多的地方。尽量少利用公共交通工具、和公共的触摸的地方我们尽量少接触,所以这是防护要做的几个方面。 感染病毒康复后是否可以继续应用抗肿瘤药物 如果真的在肿瘤的易瑞沙、泰瑞沙治疗期间感染了这种新冠病毒,那么经过系统的治疗之后,当出现生命体征平稳了,我们希望和自己的经治医生充分的沟通,可以恢复易瑞沙或者泰瑞沙类药物的临床应用。那么像过去一样,每日定点服药,当发现漏服的时候,可以及时的补充到剂量。此外我们要注意一下,如果发现漏服到下一次口服药物的时间小于12小时之内的,就没必要再补充口服了。那么在恢复期阶段,我们禁忌加量的口服这些药物,因为毕竟是体能属于恢复阶段,所以不要加量口服。 专家简介 李晓玲 辽宁省肿瘤医院胸内一科主任 博士、主任医师 中国医科大学、大连医科大学 硕士导师 中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常委 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员 中国临床肿瘤学会(CSCO)理事 CSCO NSCLC/SCLC专家委员会委员 CSCO 中国淋巴瘤联盟常委 辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员 辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤主任委员 中国抗癌协会辽宁省化疗专业委员会副主委 辽宁省医学会血液淋巴专业委员会常委 辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委 辽宁省免疫学会淋巴基础与免疫学分会副主任委员